Selektyny to rodzaj białek o właściwościach adhezyjnych. Występują w powiązaniu z błonami cytoplazmatycznymi. Pojawienie się stanu zapalnego powoduje uwalnianie selektyn do krwioobiegu i pozostałych płynów ustrojowych. Wyróżnia się trzy typy selektyn: E, L i P. Biorą one udział w reakcjach zapalnych, m.in. pośredniczą w transporcie leukocytów do ogniska zapalnego i kontrolują migrację komórek układu odpornościowego do narządów limfatycznych. Są odpowiedzialne za hamowanie procesów karcynogenezy, proliferacji i przerzutów komórek nowotworowych. Biorą udział w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych.
1. Budowa selektyn
Selektyny zbudowane są z trzech głównych fragmentów:
- N-terminalnego fragmentu domeny zewnątrzkomórkowej z miejscami wiążącymi jony wapniowe
- fragmentu domeny zewnątrzkomórkowej budową przypominającego naskórkowy czynnik wzrostu (ang. epidermal growth factor, EGF)
- C-terminalnego fragmentu domeny zewnątrzkomórkowej o zmiennej liczbie sekwencji aminokwasów [4]
2. Rodzaje selektyn
2.1. Selektyna E
Selektyna E (CD62E) to białko endotelialne zbudowane z sześciu domen. Umiejscowiona jest głównie na aktywowanym przez stan zapalny śródbłonku naczyń i mikronaczyniach skórnych. Jej ekspresja wzrasta w odpowiedzi na działanie cytokin prozapalnych. Selektyna E jest mediatorem w rekacjach przyłączania się neutrofilii, monocytów i limfocytów T do aktywowanych cytokinami endoteliocytów. Selektyna E tworzy związki z mucynami.
W przypadku niedoboru selektyny E dochodzi do zahamowania napływu leukocytów do płynu mózgowo-rdzeniowego. Zablokowany zostaje również proces diapedezy, czyli toczenia się leukocytów do miejsca zapalenia. W patogenezie powstawania miażdżycy selektyna E jest uważana za ważny czynnik zapalenia i tworzenia blaszki miażdżycowej. Jej zwiększoną ekspresję obserwuje się na zmienionym miażdżycowo śródbłonku, w szczególności w obecności śródbłonkowych nacieków leukocytarnych. [1,2]
2.2. Selektyna L
Selektyna L (CD62L) to peptyd leukocytarny zbudowany z dwóch domen i jednocześnie najmniejsze białko z rodziny selektyn. Występuje na błonach komórkowych monocytów, granulocytów i limfocytów, a także na powierzchni niewielkich żył otaczających węzły chłonne. Pełni ważną funkcję w transporcie leukocytów do tych narządów. Selektyna L bierze także udział w migracji neutrofilów do ognisk zapalnych. Współdziała z selektyną P. W przypadku braku obu selektyn proces toczenia się leukocytów do miejsca objętego stanem zapalnym zostaje zablokowany. [3]
2.3. Selektyna P
Selektyna P (CD62P), zwana selektyną płytkową, zbudowana jest z dziewięciu domen. Jest największym białkiem z rodziny selektyn. Występuje głównie w ziarnistościach płytek krwi oraz w ciałkach Weibela–Palade’a endoteliocytów. Zwiększona ekspresja selektyny P zachodzi pod wpływem trombiny, histaminy i cytokin prozapalnych (m.in. interleukiny 1). Jej główną funkcją jest zapoczątkowywanie toczenia się limfocytów do miejsca zapalenia. W przypadku niedoborów pozostałych selektyn, selektyna P rozpada się na mniejsze peptydy, by wykonać ich zadanie. [3]
3. Selektyny a nowotwory
Komórki nowotworowe pobudzają syntezę czynników wzrostu, chemokin i cytokin. Te z kolei stanowią sygnał dla leukocytów i nasilają migrację komórek odpornościowych do obszaru objętego nowotworzeniem. Zapoczątkowują tym samym proces diapedezy leukocytów. Selektyny obecne na powierzchni przemieszczających się leukocytów łączą się z ligandami obecnymi na powierzchni komórek śródbłonka. W efekcie dochodzi do aktywacji leukocytów i cytokin prozapalnych, a także do tworzenia gęstej sieci połączeń pomiędzy leukocytami a komórkami śródbłonka. W ten sposób powstają warunki sprzyjające migracji komórek odpornościowych do miejsca objętego procesem nowotworzenia. Selektyny mediują także migrację leukocytów do wnętrza guza nowotworowego, zmieniając tym samym fenotyp komórek nowotworowych. [5]
4. Selektyny a układ krzepnięcia
Prawidłowo działający układ krzepnięcia jest niezbędny do sprawnego funkcjonowania układu sercowo-naczyniowego i zachowania homeostazy organizmu. Stan zapalny w obrębie naczyń krwionośnych spowodowany uszkodzeniem śródbłonka czy też występowanie zakrzepów powodują aktywację płytek krwi i uwolnienie zawartości ich ziarnistości. Napływ substancji chemotaktycznych i czynników wzrostu prowadzi do aktywacji płytek krwi i ich asymilacji z innymi komórkami, głównie z neutrofilami, monocytami, makrofagami i fibroblastami. Aktywne płytki krwi wykazują wzrost ekspresji selektyny P na swojej powierzchni, uwalniają także mikropęcherzyki będące fragmentami błon komórkowych. To z kolei powoduje przyłączenie się do selektyny P ligandu PSGL-1 występującego na neutrofilach i monocytach. Dochodzi do wzmożonego uwalniania cytokin i tworzenia kompleksów leukocytarno-płytkowych. Liczba tych kompleksów wzrasta w chorobach mieloproliferacyjnych, w zespole wieńcowym, zakrzepicy oraz po udarach mózgu. [6]
5. Selektyny a układ odpornościowy
Selektyny odgrywają znaczącą rolę w regulacji procesów odpornościowych. Są odpowiedzialne za prawidłowy przebieg interakcji pomiędzy komórkami immunologicznie kompetentnymi a ich migracją pomiędzy krwią i układem limfatycznym. Niedobór selektyn prowadzi do zaburzenia homeostazy układu immunologicznego, natomiast ich nadmierna ekspresja powoduje tworzenie się leukocytarnych nacieków tkankowych. [5]
W chorobach przewlekłych związanych ze znacznym upośledzeniem odporności (np. AIDS) dochodzi do ciężkich zakażeń bakteryjnych. Prawdopodobnie jest to związane z upośledzeniem ekspresji śródbłonkowego ligandu dla L selektyny znajdującego się na leukocytach. Natomiast w ostrych stanach zapalnych zwiększonej ekspresji ulega selektyna E. Jest to odpowiedź na działanie cytokin prozapalnych. [5]
6. Selektyny a układ hormonalny
Niski poziom selektyny E jest czynnikiem ryzyka naczyniowych reakcji zapalnych u kobiet po menopauzie. Spadek selektyny E przy jednoczesnym wzroście białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein, CRP) i interleukiny 6 są istotnymi markerami chorób sercowo-naczyniowych u tej grupy kobiet. Wprowadzenie hormonalnej terapii zastępczej znacząco zmniejsza objawy zaburzeń naczyniowych i obniża poziom markerów stanu zapalnego. Dodatkowo wzrost stężenia selektyny E poprawia lipidogram i obniża stężenie insuliny, co może mieć wpływ na zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego. Natomiast stosowanie fitoestrogenów naturalnego pochodzenia nie wpływa znacząco na poziom selektyny E u kobiet po menopauzie, stąd brak protekcyjnego działania na naczynia krwionośne. [7-9]
Natomiast u dzieci zauważa się korelację pomiędzy wysokim poziomem selektyny E a otyłością i nadciśnieniem. Dzieci z otyłością i/ lub z cukrzycą wykazują podwyższone stężenie selektyny E, co z kolei przekłada się na wartość BMI oraz poziom ciśnienia tętniczego krwi. Podwyższone stężenie selektyny E może świadczyć o postępującej dysfunkcji komórek śródbłonka i jest markerem początkowej fazy procesu miażdżycowego w tej grupie wiekowej. [10]
7. Selektyny a układ nerwowy
Zaburzenia funkcjonowania układu nerwowego są najczęściej wynikiem zmian naczyniowych i rozwijającej się neurodegeneracji. Do najważniejszych mechanizmów odpowiedzialnych za zaburzenia pracy układu nerwowego należą uwarunkowania genetyczne, zjawisko glikacji białek, zaburzenia usuwania beta-amyloidów z tkanki mózgowej, patologia białka tau oraz insulinooporność. Usprawnienie metabolizmu energetycznego organizmu, obejmujące poprawę poziomu glikemii i stężenia cholesterolu w osoczu krwi, znacząco zmniejsza ilość selektyny E i zwiększa produkcję tlenku azotu (NO) w tkance nerwowej. Zmniejszenie ilości selektyny E pociąga za sobą spadek stężenia interleukin (zwłaszcza interleukiny 2) w osoczu krwi. W efekcie zmniejsza się stan zapalny naczyń mózgowych i ryzyko chorób układu nerwowego. [11]