Receptory metabotropowe to grupa receptorów umiejscowionych w błonie komórkowej, które regulują funkcjonowanie kanałów jonowych poprzez aktywację białka G bez potrzeby indukcji wtórnych przekaźników. Przesyłanie sygnałów przez receptory metabotropowe jest znacznie wolniejsze niż w przypadku receptorów jonotropowych. Ich pobudzenie wywołuje długo trwający potencjał postsynaptyczny. Do receptorów metabotropowych należą przede wszystkim receptory dopaminy D1 i D5.
1.Historia odkrycia
Historia odkrycia receptorów metabotropowych rozpoczęła się w latach 70. XX wieku, kiedy to naukowcy zaczęli zwracać uwagę na istnienie rodzajów receptorów innych niż dotychczas poznane receptory jonotropowe. W 1978 roku naukowcy John Clark i Peter G. Strange z Uniwersytetu w Leicester po raz pierwszy zidentyfikowali receptor metabotropowy w tkance mózgowej szczura. Był to receptor adenozynowy. W 1980 roku Shosaku Numa i jego zespół z Uniwersytetu Tokijskiego zidentyfikowali gen kodujący receptor glutaminergiczny typu 1 (mGluR1).
W kolejnych latach wiedza na temat budowy i funkcji receptorów metabotropowych wzrosła. W 1985 roku zidentyfikowano pierwszy peptydowy ligand dla tych receptorów – somatostatynę. W 1987 roku odkryto, że receptory metabotropowe zbudowane są z białek związanych z błoną komórkową. W 1988 roku potwierdzono, że receptory te wpływają na aktywność enzymów wewnątrzkomórkowych. W 1989 roku zidentyfikowano kolejne ligandy dla receptorów metabotropowych – neuroprzekaźniki glutaminian i GABA.
2.Budowa
Pojedynczy receptor metabotropowy składa się z jednego polipeptydu, który przecina błonę komórkową i składa się z dwóch głównych domen: domeny zewnątrzkomórkowej i domeny wewnątrzkomórkowej. Domena zewnątrzkomórkowa jest odpowiedzialna za wiązanie ligandów, czyli cząsteczek sygnałowych, takich jak hormony czy neuroprzekaźniki. Składa się z około 500 aminokwasów i ma charakterystyczny falisty kształt, który umożliwia wiązanie z ligandami. Domena wewnątrzkomórkowa składa się z około 300 aminokwasów i zawiera wiele elementów strukturalnych, takich jak alfa-helisy i regiony wiążące białka. Oddziałuje z białkami efektorowymi, co prowadzi do aktywacji kaskady sygnałowej.
Po związaniu ligandu z domeną zewnątrzkomórkową dochodzi do zmiany konformacji receptorów. Prowadzi to do aktywacji białek G, które pełnią rolę sygnalizacyjną. W procesie tym bierze udział wiele różnych białek efektorowych, które przekazują sygnały z jednego białka do drugiego. Receptory metabotropowe mogą być aktywowane przez wiele różnych ligandów, takich jak neurotransmitery, hormony, czy czynniki wzrostu.
3.Rodzaje
3.1. Receptory sprzężone z białkami G
Receptory sprzężone z białkami G (ang. G protein-coupled receptors, GPCRs) to rodzaj receptorów transbłonowych. Są najliczniejszym rodzajem receptorów błonowych występujących u ssaków, a ich rola w procesach komunikacji międzykomórkowej oraz regulacji funkcji fizjologicznych organizmu jest kluczowa. Należą do nich m.in. receptor adrenergiczny beta-2 (aktywuje go noradrenalina) i receptor muskarynowy (aktywowany przez acetylocholinę).
Receptory sprzężone z białkami G dzielą się na dwa typy, w zależności od rodzaju białka, z którym się wiążą. Białka G mogą mieć działanie stymulujące lub hamujące. Kaskady sygnałowe aktywowane przez receptory GPCRs mają złożoną strukturę i angażują wiele białek efektorowych, które w różny sposób wpływają na procesy biochemiczne w komórce.
Funkcje poszczególnych receptorów:
- receptory opioidowe:
- regulacja bólu
- udział w modulacji układu nagrody
- receptory kannabinoidowe:
- przetwarzanie procesów poznawczych i pamięciowych
- modulacja informacji bólowej
- kontrola aktywności motorycznej
- receptory serotoninowe (5-HT):
- pośrednictwo w działaniu serotoniny
- regulacja cAMP
- receptory muskarynowe:
- regulacja procesów korowych (zapamiętywanie, uczenie się)
- regulacja procesów czuciowych, autonomicznych, motorycznych
- regulacja pracy narządów wewnętrznych
- receptory adrenergiczne:
- skurcz i rozkurcz mięśni gładkich
- hamowanie wydzielania noradrenaliny
- procesy lipolizy
- regulacja częstości skurczu mięśnia sercowego
3.1.1. Receptory cyklazy guanylowej
Receptory cyklazy guanylowej (ang. guanylate cyclase receptors) aktywują enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do wzrostu poziomu cGMP (cyklicznego monofosforanu guanozyny) w komórce. Związane są z białkami G.
Receptory przekazujące pobudzenie przez cyklazę guanylową pełnią ważną rolę w regulacji różnych procesów fizjologicznych, takich jak przepływ krwi, trawienie czy mikcja (oddawanie moczu). Jednym z nich jest receptor dla tlenku azotu (NO), który jest obecny w naczyniach krwionośnych. Aktywacja receptora przez NO prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych i obniżenia ciśnienia krwi. Innym przykładem jest receptor dla hormonu przysadkowego, który wpływa na zwiększenie ilości cGMP w jądrach komórek Leydiga w jądrach, co stymuluje produkcję testosteronu.
Funkcje poszczególnych receptorów:
- receptor dla hormonu przysadkowego:
- zwiększenie ilości cGMP w jądrach komórek Leydiga w jądrach
- stymulacja produkcji testosteronu
- receptor dla tlenku azotu (NO):
- regulacja ciśnienia krwi
- regulacja pracy układu krwionośnego
- receptory peptydów sodopędnych:
- regulacja resorpcji zwrotnej sodu i wody
- przeciwdziałanie mechanizmom prowadzących do niewydolności krążenia
- wpływa na rozszerzanie i zwężanie naczyń krwionośnych kłębuszków nerkowych
3.2. Receptory kinazy tyrozynowej
Receptory kinazy tyrozynowej (ang. tyrosine receptor kinases, RTK) to glikoproteiny błonowe o zróżnicowanej strukturze. Są enzymami przekazującymi sygnał od receptorów błonowych do wnętrza komórki. Zakotwiczone są w błonie komórkowej dzięki domenie transbłonowej, która pełni pasywną rolę w przekazywaniu sygnału. Domena zewnątrzkomórkowa rozpoznaje i wiąże substancję sygnałową (ligand), w wyniku czego następuje aktywacja domeny cytoplazmatycznej. Po związaniu się z odpowiednim ligandem dochodzi do aktywacji szeregu szlaków sygnałowych w komórce. Przykładem takiego szlaku jest szlak RAS-RAF-MAPK, który bierze udział w regulacji proliferacji komórek, a także szlak PI3K-AKT, który odpowiada za regulację różnych procesów metabolicznych, takich jak przemiana glukozy czy synteza białek.
Receptory kinazy tyrozynowej są kluczowe w wielu procesach fizjologicznych organizmu, w tym w regulacji wzrostu i różnicowania komórek, kontroli metabolizmu oraz w układzie odpornościowym. Ich nieprawidłowe funkcjonowanie może prowadzić do rozwoju różnych chorób, w tym nowotworów.
Funkcje poszczególnych receptorów:
- receptor naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor, EGFR):
- udział w rozwoju obwodowego układu nerwowego
- udział w procesach proliferacji komórek i apoptozy
- receptor naczyniowo-śródbłonkowych czynników wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor receptor, VEGF):
- pobudza mitozę komórek śródbłonka i ich migrację
- zwiększa przepuszczalność naczyń włosowatych
- receptor płytkowych czynników wzrostu (ang. platelet-derived growth factor receptor, PDGF):
- udział w różnicowaniu i podziałach komórek
- udział w angiogenezie (procesie tworzenia się naczyń włosowatych
- receptor czynnika wzrostu fibroblastów (ang. fibroblast growth factor receptor, FGFR):
- regulacja prawidłowego rozwoju komórek
- udział w procesach zapalnych i patologicznych
- receptor czynnika wzrostu hepatocytów (ang. hepatocyte growth factor receptor, HGF):
- udział w procesach zapalnych
- odgrywa istotną rolę w patogenezie i przebiegu klinicznym wielu chorób metabolicznych
- receptor insulinowy:
- reguluje wpływ insuliny na procesy metaboliczne organizmu