Aminy biogenne – związki pełniące funkcję neuroprzekaźników, do których zalicza się katecholaminy, serotoninę oraz histaminę. Ich prekursorami są aminokwasy. Synteza amin biogennych może mieć miejsce zarówno w zakończeniu nerwowym, jak i w ciele komórki, skąd są transportowane do zakończenia nerwowego wykorzystując szybki mechanizm transportu aksonalnego. Po uwolnieniu do przestrzeni międzysynaptycznej wykazują aktywność do chwili, w której zostaną zwrotnie wychwycone lub rozłożone przy pomocy enzymów.
1. Katecholaminy
Grupa neuroprzekaźników, w skład której wchodzą: adrenalina (epinefryna), noradrenalina (norepinefryna) oraz dopamina. Do związków katecholowych można je zaliczyć dlatego, że posiadają strukturę pirokatechiny – pierścień benzenowy zawierający przyłączone do niego dwie grupy hydroksylowe (-OH) oraz grupę aminową (-NH2). Dopamina i noradrenalina występują w ośrodkowym układzie nerwowym. Uwalnianie noradrenaliny zachodzi także na zakończeniach włókien współczulnych unerwiających narządy wewnętrzne. Niewielka ilość ostatniego przedstawiciela tej grupy, adrenaliny, pojawia się w ośrodkowym układzie nerwowym. Większa jego ilość jest jednak syntetyzowana w części rdzennej nadnerczy, skąd jest uwalniana do krwi i może docierać do narządów wewnętrznych. Dzięki temu przynależy ona także do innych substancji chemicznych występujących w organizmie – hormonów.
1.1. Synteza, rozpad i wychwyt zwrotny katecholamin
Prekursorem katecholamin jest endogenny aminokwas L-tyrozyna. Organizm potrafi sam syntetyzować L-tyrozynę jeżeli tylko w jego wnętrzu znajduje się wystarczająca ilość fenyloalaniny. Oznacza to, że L-tyrozyna jest pochodną fenyloalaniny (aminokwas egzogenny).
Gdy na L-tyrozynę obecną w cytoplazmie neuronów działa enzym hydroksylaza tyrozyny, może ona zostać przekształcona w związek pośredni o nazwie L-DOPA. Po tej przemianie, L-DOPA wnika do pęcherzyków synaptycznych i tam pod wpływem DOPA-dekarboksylazy przekształcana jest w dopaminę. Gdy synteza zachodzi w neuronach dopaminergicznych, dopamina stanowi produkt końcowy i funkcjonuje jako neuroprzekaźnik. Jednak w przypadku neuronów noradrenergicznych powstająca dopamina w kolejnym etapie przechodzi w noradrenalinę. Proces ten katalizuje enzym β-hydroksylaza dopaminy. Natomiast w komórkach adrenergicznych noradrenalina zmieniana jest w adrenalinę.
Ze względu na przynależność tych związków do katecholamin, ich losy po uwolnieniu do przestrzeni międzysynaptycznej są podobne. Część neuroprzekaźników zostaje przekształcona w ich nieaktywne formy dzięki obecności takich enzymów jak: katechol-O-metylotrasferaza (COMT) i monoaminoksydaza (MAO). Większa ich część jednakże jest zwrotnie wychwytywana przez zakończenia synaptyczne. Główną rolę w tym procesie odgrywają transportery obecne w błonie neuronów. Rozróżnia się odpowiednie receptory dla noradrenaliny – NET, (ang. norepinephrine transporter) oraz dla dopaminy – DAT, (ang. dopamine trasporter). Przenoszenie neuroprzekaźników jest sprzężone z ruchem jonów. Dotyczy to przede wszystkim jonów Na+, które są transportowane do cytoplazmy zgodnie z gradientem stężeń oraz gradientem elektrochemicznym, ale w pewnym stopniu dochodzi także do przepływu jonów Cl-.
1.2. Magazynowanie katecholamin
Jeżeli katecholamina występuje w kolbce synaptycznej może zostać łatwo dezaktywowana, ponieważ w cytoplazmie wypełniającej tę kolbkę znajduje się duża ilość enzymu MAO. Enzym ten nie ma jednakże dostępu do pęcherzyków synaptycznych, w związku z czym występująca w nich katecholamina jest trwała. Przeniesienie amin katecholowych do pęcherzyków wymaga obecności transporterów pęcherzykowych monoamin 2 (VMAT-2, ang. vesicular monoamine transporter). W pęcherzykach neuroprzekaźniki te są magazynowane wraz z ich kotransmiterami. W przypadku amin katecholowych, kotransmiterem jest adenozynotrifosforan. Transport tych przekaźników w kierunku pęcherzyków jest związany z transportem jonów wodoru (H+), który zachodzi w odwrotnym kierunku – na zewnątrz pęcherzyka.
1.3. Receptory noradrenaliny oraz adrenaliny
Receptory tych dwóch neuroprzekaźników często są określane wspólną nazwą receptorów adrenergicznych. Wynika to z faktu, że do ich aktywacji dochodzi pod wpływem działania adrenaliny bądź noradrenaliny. Układ adrenergiczny pełni bardzo ważną rolę w procesie mobilizacji organizmu i umożliwia mu skuteczne reakcje na zmiany zachodzące w otoczeniu. W obwodowym układzie nerwowym (część pozazwojowa układu współczulnego) noradrenalina pełni funkcję głównego neuroprzekaźnika. Związany z nią mózgowy system jest odpowiedzialny za wiele zachowań oraz stanów behawioralnych, takich jak pobudzenie, lęk, czuwanie, reaktywność na bodźce stresowe oraz procesy uczenia się i pamięci. Adrenalina natomiast w ośrodkowym oraz w obwodowym układzie nerwowym pełni funkcję neuroprzekaźnika regulującego stan gotowości ustroju. W obu układach adrenalina oraz noradrenalina działają poprzez związanie się ze specyficznymi receptorami, co powoduje zmianę ich konformacji oraz generowanie odpowiedzi. W momencie tym rozpoczynają się procesy prowadzące do utworzenia przekaźników wtórnych (przekaźniki II rzędu) lub napływu jonów wapniowych do wnętrza neuronu, co z kolei inicjuje uruchomienie kaskady procesów metabolicznych, prowadzących do zmian funkcjonalnych komórki nerwowej.
Receptory adrenergiczne tworzą niejednorodną grupę. Od początku badań farmakologicznych, wiedziano, że adrenalina oraz noradrenalina kurczą pewne narządy oraz powodują rozkurcz innych. Dlatego podzielono je na dwie grupy: α oraz β. Wśród każdej z grup można wyróżnić podgrupy – odpowiednio α1 i α2 oraz β1, β2 i β3. Podgrupa zawiera dodatkowo kilka różnych podtypów. Klasyfikacja ta pozwala określić dokładnie mechanizm działania każdego receptora. Na przykład przyłączenie przekaźnika do receptora α1B powoduje pobudzenie komórki poprzez syntezę IP3, który to z kolei przyczynia się do uwalniania jonów Ca2+. Aktywacja receptorów β pobudza z kolei cyklazę adenylanową oraz powstawanie cAMP. W ośrodkowym układzie nerwowym można spotkać oba rodzaje receptorów α oraz receptory β1 i β2. Receptory z grupy β3 występują na przykład w tkance tłuszczowej, a ich pobudzenie przyczynia się do produkcji ciepła przez tę tkankę.
W błonie presynaptycznej występują receptory α2 oraz β. Pobudzenie tych pierwszych przez noradrenalinę hamuje dalsze uwalnianie tego neuroprzekaźnika, natomiast pobudzenie receptorów β skutkuje wzmożonym wydzielaniem.
1.4. Receptory dopaminy
Receptory neuroprzekaźnika dopaminy, tworzące układ dopaminergiczny, podzielić można na pięć typów dzielących się na dwie podrodziny: podrodzinę D1 – receptory D1 i D5 oraz podrodzinę D2, do której należą receptory D2, D3 oraz D4 Wszystkie te receptory należą do grupy receptorów metabotropowych. Rolą podrodziny D1 jest pobudzanie, natomiast podrodziny D2 hamowanie czynności cyklazy adenylanowej. Dodatkowo reakcja aktywowanych receptorów D3 i D4 polega na otwieraniu kanałów potasowych oraz wypływ jonów potasu na zewnątrz neuronu, co dodatkowo zwiększa hiperpolaryzację komórki, a tym samym nasila jej hamowanie.
2. Histamina
Histamina powstaje w cytoplazmie neuronu w reakcji przekształcenia L-histydyny zachodzącej przy udziale dekarboksylazy histydyny i jest magazynowana w pęcherzykach synaptycznych. Do pęcherzyków cząsteczki histaminy transportowane są za pomocą pęcherzykowego transportera monoamin 2 (VMAT-2, ang. vesicular monoamine transporter). Neurony histaminergiczne znajdują się głównie w tylnej oraz środkowej części podwzgórza. W niektórych z tych komórek, oprócz histaminy, magazynowany jest neuropeptyd galanina bądź hormon uwalniający tyreotropinę (są to kotransmitery histaminy).
W przestrzeni międzysynaptycznej histamina unieczynniana jest przez metylację w reakcji, którą katalizuje metylotransferaza histaminy, a następnie może podlegać oksydacji katalizowanej przez oksydazę monoaminową (MAO) bądź diaminooksydazę.
2.1. Działanie histaminy
Histamina działa przez różne swoiste receptory, różniące się farmakologią, rozmieszczeniem oraz efektem wewnątrzkomórkowym, w którym pośredniczą. Receptory te należą do grupy receptorów metabotropowych. Są to białka zbudowane z siedmiu domen transbłonowych, sprzężone z białkami G. Można je podzielić na cztery typy oznaczone odpowiednio H1, H2, H3 oraz H4. Działanie pierwszego z nich polega na aktywowaniu fosfolipazy C, powodując pobudzenie komórki za pośrednictwem pochodnych fosfatydyloinozytolu: IP3 oraz DAG. Receptory H2 aktywują, a receptory H3 i H4 hamują działanie cyklazy adenylowej. W związku z tym, w zależności od rodzaju receptora, na który oddziałuje histamina, komórka nerwowa jest hamowana bądź pobudzana. Receptory oznaczone symbolem H3 wykazujące działanie hamujące znajdują się także w błonie komórki presynaptycznej, gdzie pełnia rolę autoreceptorów – histamina na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego ogranicza wydzielanie dalszych porcji tego neuroprzekaźnika.
Oprócz działania jako neuroprzekaźnik, histamina funkcjonuje także jako neuromodulator. W związku z tym, że przy jej udziale otwierane są kanały chlorkowe, może wspomagać hamujące działanie GABA lub glicyny. Uważa się, że histamina reguluje funkcje wegetatywne organizmu. Współdziałając z innymi neuroprzekaźnikami, może wpływać na regulację uwalniania hormonów przysadki, ma znaczenie w odczuwaniu głodu, a także wykazuje działanie przeciwbólowe. Ze względu na położenie w tylnej części podwzgórza, neurony histaminergiczne odgrywają dużą rolę w procesie czuwania.
3. Serotonina
Serotonina (5-hydroksytryptamina, 5-HT) jest produkowana głównie w komórkach enterochromatofinowych błony śluzowej jelita, a także w mniejszym stopniu przez neurony serotoninergiczne rozproszone w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Prekursorem do jej syntezy jest L-tryptofan. Aminokwas ten jest przekształcany w 5-hydroksytryptofan (ang. 5-hydroxytryptophan, 5-HTP) przy udziale enzymu hydroksylazy tryptofanu (ang. tryptophan hydroxylase, TPH). Następnie 5-HTP ulega dekarboksylacji, zachodzącej pod wpływem dekarboksylazy L-aminokwasów aromatycznych (ang. aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC), w wyniku czego otrzymywana jest serotonina. Dla prawidłowego działania obu enzymów niezbędne są kofaktory odpowiednio: tetrahydrobiopteryna (ang. tetrahydrobiopterin, BH4) oraz fosforan pirydoksalu (ang. pyridoxal phosphate, PLP). Serotonina uwolniona do przestrzeni międzysynaptycznej oddziałuje na receptory zlokalizowane na błonach presynaptycznej i postsynaptycznej. Może być ona wychwytywana z powrotem do zakończeń nerwowych i magazynowana lub inaktywowana na drodze rozkładu enzymatycznego, w którym bierze udział oksydaza monoaminowa (ang. monoamine oxidase, MAO).
3.1. Działanie serotoniny
Serotonina wywiera efekty biologiczne poprzez swoiste receptory serotoninergiczne. Istnieje 7 rodzajów tych receptorów (od 5-HT1 do 5-HT7) oraz ich podtypy. Różnią się one budową, lokalizacją i mechanizmami transmisji sygnału. Dzięki temu serotonina pełni zarówno funkcję neuroprzekaźnika, jak i hormonu oraz wykazuje działanie plejotropowe. Przekazywanie sygnału przez większość receptorów 5-HT odbywa się poprzez białka G i związane z nimi enzymy. Jedynie receptory 5-HT3 stanowią grupę kanałów sodowo-potasowych bramkowanych ligandem.
Serotonina reguluje nastrój i zachowania związane z lękiem poprzez aktywację receptorów 5-HT1 i 5-HT2 w OUN. Receptory 5-HT2 pośredniczą również w regulacji apetytu i wpływają na układ nagrody, z kolei obecne w strukturach limbicznych receptory 5-HT7 oddziałują na procesy poznawcze. Serotonina jest ważna dla prawidłowego funkcjonowania układu pokarmowego. Przyspiesza bowiem opróżnianie żołądka, perystaltykę jelit i zwiększa aktywność wydzielniczą trzustki, co ma związek z aktywacją receptorów 5-HT4 i 5-HT5. Ponadto reguluje napięcie mięśni naczyń krwionośnych, a tym samym ciśnienie krwi. Bierze udział także w procesach hemostazy, aktywując receptory 5-HT2 na płytkach krwi oraz w metabolizmie tkanki kostnej poprzez promowanie proliferacji i różnicowania osteoblastów.
4. Podsumowanie
